Ya Muñoz Marín poseía una conciencia política la cual iba creciendo a la vez que leía y conocía sobre la situación de los trabajadores a nivel mundial sobre todo en Puerto Rico. Según comenta Muñoz "El mundo de la política capturó totalmente mi imaginación cuando lo asocié con la justicia y la creatividad, que son, después de todo, funciones de la poesía, de la poesía que no se escribe porque se gasta toda su energía en vivirse." En 1920 Muñoz se une al Partido Socialista de don Santiago Iglesias Pantín. Fue así que Muñoz se integró al mundo político, conociendo de forma directa la problemática del trabajador olvidado por las fuerzas políticas de ese momento. En muchas ocasiones Muñoz pronunciaba discursos sobre lo que debe ser la justicia para los trabajadores afligidos por los grandes intereses. En 1931 regresa con su familia a residir definitivamente en Puerto Rico; y en 1932 se une al Partido Liberal, fundado por Antonio R. Barceló, y asume la dirección del periódico La Democracia, órgano oficial del Partido. En asamblea del Partido Liberal en el Teatro Municipal de San Juan el 13 de marzo de 1932, es nominado candidato a senador por acumulación. El Partido Liberal perdió las elecciones en 1932, pero don Antonio R. Barceló y Luis Muñoz Marín fueron elegidos como senadores por acumulación para el cuatrienio legislativo 1933-1937.

En Estados Unidos, la presidencia de Franklin Delano Roosevelt y su administración del Nuevo Trato habría de ejercer una influencia profunda en el desarrollo de las luchas políticas puertorriqueñas. Y ello se debió, en gran parte, a la calurosa acogida que se dispensó a Muñoz Marín, en representación del Partido Liberal, en influyentes círculos administrativos y legislativos del Gobierno Federal. A Puerto Rico se le extendieron facilidades para el funcionamiento del proyecto FERA (Federal Employment Relief Administration) que ofrecía miles de empleos a las personas necesitadas; se obtuvieron fondos federales para los agricultores de caña y la implantación del Plan Chardón, proyecto elaborado por los puertorriqueños Carlos E. Chardón, Rafael Fernández García y Rafael Meléndez Ramos para la rehabilitación de la agricultura.

El 26 de febrero de 1936 el señor Francis Riggs, Coronel de la Policía de Puerto Rico, fue asesinado en San Juan por dos jóvenes nacionalistas que creían en la causa independentista. Estos fueron arrestados y llevados al Cuartel General de la Policía donde fueron fusilados. Este asesinato tuvo enormes repercusiones en el Continente. El senador Millard Tydings, presidente del Comité de Asuntos Insulares, radicó un proyecto de ley en el Congreso otorgándole la independencia a Puerto Rico en unas condiciones desventajosas para la Isla, ya que arruinarían su economía. Muñoz estaba en contra de este proyecto y comenzó a predicar el retraimiento electoral para los comicios de 1936. Don Antonio R. Barceló discrepó del criterio de Muñoz Marín. En 1936 el Partido Liberal perdió las elecciones ante la Coalición, una conjunción política compuesta de dos fuerzas tradicionalmente antagónicas (republicanos y socialistas). Los miembros de la vieja guardia del Partido Liberal, decepcionados por la derrota, responsabilizaron a Muñoz Marín y a su campaña de retraimiento por el resultado adverso de las elecciones. En reunión celebrada el 31 de mayo de 1937 por la Junta Central del Partido Liberal en la residencia de Naranjales de Felipe Sánchez Osorio, en Carolina, se expulsa a Luis Muñoz Marín y a un nutrido grupo de seguidores. Después de numerosas deliberaciones entre Muñoz Marín y sus consecuentes seguidores, en Caguas llegó a organizarse una agrupación política a la que se le dio el nombre de Acción Social Independentista (ASI). Y más adelante en el Teatro Oliver en Arecibo, el 27 de junio de 1937 se celebró una asamblea para insistir en la fundación del Partido Liberal Neto, Auténtico y Completo en contraposición del Partido Liberal que dirigía don Antonio R. Barceló.

En 1938 fundó el Partido Popular Democrático e intensificó su campaña en la ruralía, enfatizando la virtualidad del voto como medio para forzar cambio en las condiciones del país y para elegir un gobierno comprometido con la justicia social. Atacó la práctica común de votar por quien pagase al elector una pequeña cantidad de dinero. Muñoz Marín trataría de conseguir que el pueblo, por primera vez, desempeñara su papel de personaje principal en las elecciones pautadas para noviembre de 1940. Para lograr este empeño Muñoz tuvo que dedicarse a llevar a cabo un intenso y abarcador programa de educación política; tendría que hacerle entender a la población rural, al campesinado, la importancia de las elecciones, lo que puede lograrse a través del voto y cómo podrían mejorarse las condiciones de vida individual y colectivamente mediante el uso juicioso de la franquicia electoral. Fue en este momento político de viajes alrededor de la Isla, en donde se reunía con la gente humilde de campos y ciudades, que le sirvieron para conocer al pueblo puertorriqueño y sus necesidades. Fue en este momento que Muñoz conoce a doña Inés María Mendoza quien sería su segunda esposa. Sobre su asociación con doña Inés nos comenta Muñoz: "Predominé en el ánimo de Inés para hacerle cambiar el rumbo de su vida. Ya para esa fecha, 1938, ella había sido separada de su cargo de la Escuela Superior Central por su defensa del idioma. Abandonó aquella lucha para combatir conmigo estrecheces, sacrificios, tareas y esperanzas."